Научная деятельность

 Смешанные инфекции относят к одной из наиболее сложных и малоизученных проблем современной инфектологии. В настоящее время не вызывает сомнений положение о том, что смешанный инфекционный процесс – это не простое суммирование признаков, характерных для каждой патологии, а качественно новая нозологическая форма. На территории Западной Сибири расположены наиболее активные природные очаги таких заболеваний как описторхоз, клещевой энцефалит и иксодовый клещевойборрелиоз.

Заболеваемость клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом в Томской области, а также в Сибири и на Дальнем Востоке существенно превышает соответствующие средние показатели по РФ. Так, например, заболеваемость клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом в Томской области ежегодно колеблется от 43,5 до 79, 3 и более случаев на 100 тысяч населения  (около 200-300 случаев в год для каждого из заболеваний), в то время как в РФ регистрируется заболеваемость от 3,8 до 5,1 на 100 тыс. населения. На Сибирский и Дальневосточный Федеральные округа приходится более 25,8% всех ежегодно регистрируемых случаев иксодового клещевого боррелиоза и до 57,6% всех случаев клещевого энцефалита на территории РФ. Очень часто эти заболевания протекают в виде сочетанных (микст)-инфекций. Возможно их сочетание и с другими более редко встречающимися клещевыми инфекциями, такими как эрлихиозы, североазиатский  риккетсиоз, лихорадка Западного Нила, лихорадка Ку, бабезиоз, туляремия, диагностика которых на современном этапе имеет существенные трудности.

Наиболее высокая заболеваемость в РФ хроническим природно-очаговым гельминтозом – описторхозом, который часто сочетается с другими инфекционными заболеваниями, отмечается в гиперэндемической территории Западной Сибири, куда относят Томскую область (680,7 на 100 тыс. населения), Тюменскую область (303,9 на 100 тыс. населения) и Ханты-Мансийского автономного округа (762,2 на 100 тыс населения). В некоторых районах пораженность населения этим гельминтозом, который относят к числу инфекционных заболеваний потенциально приводящих к высокому риску развитию онкологических осложнений, составляет 80-96%. 

Все эти заболевания отличаются значительным разнообразием в клинической симптоматике, частым развитием хронических форм и прогрессирующим течением. Клещевые нейроинфекции, такие как клещевой энцефалит и иксодовый клещевой боррелиоз, являются одними из самых распространенных инфекционных природно-очаговых заболеваний с поражением нервной системы. Несмотря на интенсивное полувековое изучение этих инфекций, эта проблема остаётся весьма актуальной и в настоящее время. Хотя удельный вес этих заболеваний невелик, значимость определяется особенностью клинического течения, ежегодной летальностью, хронизацией процесса и инвалидизацией, высокой стоимостью лечения и затрат на проведение противоэпидемических мероприятий.

Более того, в связи с широким распространением описторхозной инвазии, хронических форм иксодового клещевого боррелиоза и хронических вирусных гепатитов в Западной Сибири часто регистрируются случаи заболеваний, обусловленных различными сочетаниями этих и других инфекционных агентов.К числу наиболее распространенных микст-инфекций на территории Западной Сибири можно отнести сочетание клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза, а также сочетание иксодового клещевого боррелиоза с описторхозом и другими гельминтозами,  различные сочетания вирусных гепатитов А, В, Д и С, сочетание вирусных гепатитов с описторхозом. До сих пор, остаются не решенными многие аспекты патогенеза, особенности клинической картины и лечения таких больных, а также вопросы профилактики, диспансеризации и реабилитации при этих заболеваниях.Для решения практической задачи клинического прогноза и исходов ассоциированного инфекционного процесса представляется целесообразным проведение комплексных исследований с последующей разработкой патогенетически обоснованного  алгоритма терапии и реабилитации.  

Основные направления и выводы по результатам научно-исследовательской работы:

I. Микст-инфекции, ассоциированные с описторхозом.

Цель: установить особенности патогенеза, клинических проявлений и лечения природно-очаговых микст-инфекций, ассоциированных с описторхозом.

Результат реализации за 5 лет: защищены 1 докторская  и 2 кандидатских  диссертаций.

Публикации: 7 научных статей в журналах из перечня ВАК; 27 тезисов в сборниках региональных, российских и международных конференций;

Получен патент РФ (№ 2289400 от 20.12.2006 г.) «Способ лечения острого иксодового клещевого боррелиоза на фоне хронического описторхоза».

1. Микст-инфекции, ассоциированные с описторхозом (аспекты патогенеза, клиники и лечения).

Основные выводы:

На кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии на протяжении нескольких десятилетий проводится изучение особенностей течения брюшного тифа, дизентерии, псевдотуберкулеза, бруцеллеза, вирусных гепатитов, Эпштейн-Барр вирусной инфекции, клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в сочетании с описторхозной инвазией. Установлено, что описторхоз в сочетании с брюшнотифозной инфекцией обусловливает более тяжелое и длительное течение болезни, способствует возникновению рецидивов и формированию хронического брюшнотифозного бактерионосительства. Одной из патологических сущностей, объясняющих особенности клинического течения брюшнотифозной инфекции на фоне описторхозной инвазии, является изменение режима функционирования иммунной системы. В патогенезе микст-патологии важная роль принадлежит перекрестно реагирующим антигенам, обнаруженным у брюшнотифозной сальмонеллы и Opisthorchisfelineus, и антителам к ним. Фактором, способствующим укорочению периода обратного развития клинических симптомов брюшного тифа и восстановлению показателей иммунного статуса, должна быть дегельминтизация, проведенная в период ранней  реконвалесценции. Обязательное условие в лечении хронического брюшнотифозного носительства у больных описторхозом − дегельминтизация, способствующая санации желчевыводящих путей. Показано, что  описторхозная инвазия отягощает клиническое течение бруцеллеза, дизентерии, псевдотуберкулеза, способствует затяжному течению этих заболеваний, увеличивает риск рецидивов. Поэтому  при этих заболеваниях также целесообразно назначение курса антигельминтика  в фазу реконвалесценции после полного стихания проявлений острого периода болезни.

Основные выводы:

1)   Установлены ряд особенностей патогенеза микст-инфекции (иксодовый клещевой боррелиоз и хронический описторхоз):  в частности,  иммунологические – при остром микст-боррелиозе выявлено снижение фагоцитарного резерва мононуклеаров периферической крови (вне зависимости от клинической формы), смешанный Th1/Th2-тип (эритемная форма) или превалирующий  Th2-тип (безэритемная форма) иммунного ответа, а при хроническом микст-боррелиозе  установлено нарушение состоятельности неспецифической резистентности (снижение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и увеличение фагоцитарной активности моноцитов) и доминирование  Th2-типа иммунного ответа); прооксидантно-антиоксидантный – при остром микст-боррелиозе  обнаружена интенсификация процессов свободнорадикального окисления с активацией антиоксидантных ферментов (эритемная форма) или инертностью каталазной активности (безэритемная форма), а при хроническом микст-боррелиозе выявлено развитие функциональной недостаточности ферментативного звена антиоксидантной системы; и энергетический – при остром микст-боррелиозе обнаружена напряженность, а при  хроническом выявлено угнетение клеточных энергетических процессов.

2)   Определены клинические особенности микст-инфекции (иксодовый клещевой боррелиоз и хронический описторхоз): острый микст-боррелиоз – большая частота и продолжительность основных клинических проявлений, модификация эритемы, более значимый удельный вес ранней органной патологии, медленный регресс симптомов с нередким формированием резидуальных явлений и хронизации процесса; хронический микст-боррелиоз – широкий спектр неврологических, артрологических и кардиальных проявлений, более значимая частота признаков поражения гепатобилиарной системы и кожных аллергических реакций, высокая вероятность латентного течения и прогрессирования инфекционного процесса.

3)   Разработана новая программа комплексной фармакотерапии микст-инфекции (иксодовый клещевой боррелиоз и хронический описторхоз) с дополнительным приемом регулятора энергетического обмена препаратом «Янтарь-антитокс» и проведением антигельминтной  терапии описторхоза бильтрицидом в периоде реконвалесценции при остром боррелиозе и на этапе ранней реабилитации при хроническом боррелиозе, исследованы её клиническая эффективность и влияние на показатели иммунологического, прооксидантно-антиоксидантного и энергетического статусов.

4)    Установлено, что для острого иксодового клещевого боррелиоза с фоновым описторхозом характерны комбинированность поражения различных отделов нервной системы, значимая частота регистрации и выраженность вегетативной дисфункции, проявляющейся межсистемной и внутрисистемной формами дезинтеграции со смещением баланса в сторону симпатических реакций.

5)   Установлено, что биоэлектрическая активность головного мозга у больных с боррелиозной инфекцией характеризуется дезорганизацией корковой ритмики с усилением медленно-волновой активности, удлинением латентного периода и снижением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300. Показано, что при клещевом боррелиозе, ассоциированным с хроническим описторхозом, происходит более медленный регресс основных клинических симптомов с длительным сохранением вегетативной дисфункции в отдаленном периоде.

6)   Установлено, что фоновая описторхозная инвазия обусловливает позднее формирование специфического гуморального иммунного ответа в остром периоде иксодового клещевого боррелиоза и медленную сероконверсию в течение 12 месяцев после перенесенного заболевания.

7)   Получены данные о развитии нейросенсорной тугоухости у 60% пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом, и обоснована необходимость аудиометрических исследований при данной нейроинфекции.

II. Описторхоз  и  описторхидозы в Западной Сибири (аспекты этиологии, патогенеза, клиники и эпидемиологии).

Цель: установить особенности патогенеза, клинических проявлений, эпидемиологии описторхидозов в Западной Сибири.

Результат реализации за 5 лет: защищена 1 докторская диссертация.

Публикации: 12 научных статей в журналах из перечня ВАК; 65 тезисов в сборниках региональных, российских и международных конференций.

Основные выводы:

1) На кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии проводится изучение особенностей клинической картины и иммунного статуса у больных с различными формами описторхоза. Установлено, что наиболее часто из клинических вариантов описторхоза регистрируется хронический холангиохолецистит. Гипомоторный тип дискинезии встречается у этой группы больных в 81% случаев при длительности инвазионного процесса свыше 5 лет. Выраженный дисбаланс показателей иммунной системы развивается у больных хроническим описторхозом в ранние сроки болезни – чаще до 1 года и к концу первого 5-летия. Показано, что дегельминтизация  больных хроническим описторхозом в ранние сроки болезни благотворно влияет на клиническую динамику описторхоза и параллельно  приводит к  нормализации  показателей иммунного статуса к концу срока наблюдения. 

2) Обследование населения различных регионов Обского речного бассейна с помощью серологических (ИФА) и молекулярно-генетических (ПЦР) методов позволило установить, что у людей наряду с описторхозной моноинвазией (Opisthorchis felineus; Rivolta, 1884) регистрируется меторхозная моноинвазия, вызванная Metorchis bilis (Braun, 1890), а также микст-инвазия этих трематод.

3) Установлено, что в клинической картине описторхозно-меторхозной микст-инвазии, по сравнению с описторхозной моноинвазией, достоверно более часто наблюдаются интоксикационный, диспептический, аллергический, болевой  абдоминальный синдромы, а также клинические признаки иммунодефицитного состояния.

4) Описторхозно-меторхозная микст-инвазия сопровождается снижением числа Т-клеточных субпопуляций в периферической крови, дефицитом продукции интерферона-g, нарушением биоцидных свойств нейтрофильных гранулоцитов, при одновременном доминировании Th2-типа иммунного ответа.

5) Изучены особенности иммунного ответа (фенотипирование субпопуляций лимфоцитов и продукция цитокинов), а также процессов свободно-радикального окисления (определение малонового диальдегида и продукции монооксида азота) у больных с микст-инвазией описторхов и меторхов в зависимости от интенсивности инвазии.

6) Показано, что при микст- и моноинвазиях описторхов и меторхов регистрируется возрастание числа клеток с цитогенетическими нарушениями в периферической крови. Наибольший уровень аберраций хромосом отмечается при микст-инвазии. Даны оценки риска развития раковой трансформации у больных хроническими описторхидозами как одного из наиболее прогностически неблагоприятных осложнений этих инвазий.

7) Установлено, что в патогенезе описторхидозов особую роль может играть повышенная аккумуляция некоторых микроэлементов в организме больных людей. У больных с описторхозно-меторхозной микст- и моноинвазиями, проживающих в различных регионах Западной Сибири, по сравнению со здоровыми людьми, зарегистрировано повышенное накопление в периферической крови некоторых токсичных микроэлементов и тяжелых металлов. В частности, у больных описторхидозами, проживающих в г. Томске, установлена значительная аккумуляция хрома и ртути в периферической крови, ткани печени и маритах гельминтов (описторхов и меторхов), а также повышенная их экскреция с желчью. Особо высокие уровни содержания этих микроэлементов, превышающие региональную норму, регистрируемую у здоровых людей, наиболее часто встречаются у больных с описторхозно-меторхозной микст-инвазией.

8) Показано, что повышенное содержание некоторых токсичных микроэлементов и тяжелых металлов в периферической крови больных людей сопровождается увеличением тяжести течения заболевания и частоты встречаемости синдрома холецистогепатита, клинических признаков иммунодефицитного состояния, гастродуоденопатии, аллергического, диспептического синдромов и нарушения функционального состояния щитовидной железы.

9) Аккумуляция некоторых токсичных микроэлементов в организме и реактивация Эпштейн-Барр вирусной инфекции у больных с описторхозно-меторхозной микст-инвазией ассоциированы с развитием Т-клеточного иммунодефицита и доминированием Th2-типа иммунного ответа.

10) Дана оценка эффективности антигельминтной терапии описторхоза с использованием различных  препаратов. Показано, что антигельминтная терапия у больных описторхозом с использованием препарата бильтрицид приводит к полному паразитологическому излечению у 90,6% пациентов. Однако, несмотря на высокий процент паразитологического излечения после курса антигельминтной терапии у большинства больных  хроническим описторхозом (у 76%) сохраняются остаточные  клинические симптомы, что требует  применения  усиленной патогенетической терапии  в ранние сроки после дегельминтизации в зависимости от тяжести, длительности болезни, возраста, пола, профессиональной вредности и кратности лечения антигельминтиком. Кроме того, проведена оценка  эффективности применения  фитопрепарата – экстракта коры осины  (попутрила) для дегельминтизации в хронической стадии описторхоза. Показано, что  в случае низкой  степени интенсивности инвазии противоописторхозная активность попутрила может достигать  79%.  Наиболее высокий антигельминтный эффект был получен при использовании пятидневной схемы  специфического лечения попутрилом (3 раза в день с интервалом 4 часа, через 20 минут после еды в течение 5 дней; в суточной дозе  0,06 г/кг массы тела).

III. Разработка схем этиотропной и патогенетической терапии  клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза. Изучение эффективности применения препаратов интерферона и препаратов индукторов интерферона в терапии актуальных вирусных инфекций.

Цель: изучить клиническую эффективность применения препаратов реаферон-ЕС-липинт, лайфферон и йодантипирин для терапии клещевого энцефалита и гриппа, а также разработать схемы этиотропной и патогенетической терапии клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза.

Результат реализации за 5 лет: защищена 1 кандидатская диссертация.

Публикации: 4 методических рекомендаций для врачей, утвержденных Департаментом здравоохранения Томской области; 3 научных статей в журналах из перечня ВАК; 10 тезисов в сборниках региональных, российских и международных конференций.

Основные выводы:

1) Показано, что препараты реаферон-ЕС-липинт, лайфферон и йодантипирин достаточно эффективны и безопасны при терапии больных лихорадочной формой клещевого энцефалита.

2) Внесены изменения и дополнения в клиническую классификацию клещевого энцефалита.

3) Разработаны схемы этиотропной и патогенетической терапии больных клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом, а также схемы  экстренной профилактики клещевого энцефалита с использованием препарата йодантипирин.

4) Получены данные о характере течения и исходах иксодовых клещевых боррелиозов в условиях различной антибактериальной терапии. Показана наибольшая эффективность схемы последовательного назначения цефалоспоринов III поколения и доксициклина в лечении пациентов с острым и хроническим вариантами иксодового клещевого боррелиоза, а также установлена необходимость длительного диспансерного наблюдения реконвалесцентов для определения исхода заболевания.

5) Показано, что препарат йодантипирин обладает иммуномодулирующим действием на клеточные и гуморальные факторы иммунитета и оказывает опосредованное влияние на выработку альфа-интерферона. Установлено, что оптимальной  схемой, для профилактики гриппа и ОРВИ является прием йодантипирина по 100 мг в течение 7 дней с повторением указанного курса через каждые 3 дня в течение всего эпидемического сезона.